Advances in the Oral Delivery of Protein and Peptide Drugs

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蛋白质与多肽药物口服递送研究进展

作者 Guanyu Chen 期刊 Pharmaceutics 发表日期 2025 ISSN 1999-4923 DOI 10.3390/pharmaceutics17050616 类型原创研究 (Original Research)

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Protein and peptide drugs (PPDs) are highly effective therapies for a wide range of diseases, including cancer, diabetes, and autoimmune disorders [...].

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蛋白质和多肽药物（PPDs）是治疗多种疾病（包括癌症、糖尿病和自身免疫性疾病）的高效疗法。然而，这些药物的口服给药面临重大挑战。PPDs在获得口服生物利用度方面存在诸多障碍，例如胃肠道（GIT）中蛋白酶对PPDs的快速水解，以及PPDs因其亲水性和高分子量结构而导致的肠道通透性低。此外，PPDs对pH敏感，在酸性胃环境中易发生变性，加之其半衰期短、全身清除迅速，均限制了其治疗疗效。为克服这些障碍，研究者们提出了多种创新制剂的先进递送策略，如纳米载体。这些策略包括基于脂质的载体（如脂质体）和聚合物纳米颗粒；黏附系统，包括无机载体（如介孔二氧化硅），用于酶保护和控释；肠溶包衣，如壳聚糖或硫醇化聚合物，以延长肠道滞留时间；吸收/渗透增强，采用pH响应型聚合物（尤特奇®）实现向小肠的位点特异性递送；靶向转运，如SNAC（用于口服司美格鲁肽）、中链脂肪酸或闭合带毒素，以瞬时打开紧密连接；化学修饰，通过受体介导的摄取（如FcRn、维生素B12偶联）；酶抑制剂，用于PEG化、环化或D-氨基酸取代以抵抗蛋白酶降解；联合使用蛋白酶抑制剂（如抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂）等。

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Background:

Protein and peptide drugs (PPDs) are highly effective therapies for a wide range of diseases, including cancer, diabetes, and autoimmune disorders. However, delivering these drugs orally presents significant challenges. PPDs face substantial barriers to attaining oral bioavailability, such as the rapid cleavage of PPDs by proteases in the gastrointestinal tract (GIT), and the low intestinal permeability of PPDs due to their hydrophilicity properties and high-molecular-weight structures. Additionally, the denaturation of PPDs in acidic gastric environments due to their sensitivity to pH, as well as their short half-life with rapid systemic clearance, limits their therapeutic efficacy. To overcome these barriers, advanced strategies for the delivery of innovative formulations are presented, such as nanocarriers. These include lipid-based carriers such as liposomes and polymeric nanoparticles; mucoadhesive systems including inorganic carriers, such as mesoporous silica, for enzymatic protection and controlled release; enteric coatings such as chitosan or thiolated polymers to prolong intestinal residence; absorption/permeation enhancement in the form of pH-responsive polymers (Eudragit®) for site-specific delivery to the small intestine; targeted transport, such as SNAC (used in oral semaglutide), medium-chain fatty acids, or zonula occludens toxin, to transiently open tight junctions; chemical modification through receptor-mediated uptake (e.g., FcRn, vitamin B12 conjugation); enzyme inhibitors for PEGylation, cyclization, or D-amino acid substitution to resist proteolysis; the co-administration of protease inhibitors (e.g., aprotinin, soybean trypsin inhibitor); etc.

Methods:

N/A – This is an editorial summarizing multiple research and review articles published in a Special Issue on Advances in Oral Administration. No single experimental methodology is described for the editorial itself.

Results:

Csilla et al. conducted a study that successfully scaled up a wet grinding method using a planetary ball mill and ZrO₂ pearls, producing submicron meloxicam particles (~580 nm) with preserved crystallinity (70%) and enhanced dissolution (~100% in 5 min) without toxicity. Klervi et al. established a pharmacometric model which showed that CHILD‑IVITAB, a child‑friendly ivermectin formulation, exhibited faster and more consistent absorption than STROMECTOL®, enabling effective dosing for children under 15 kg. Ivan et al. developed Archaeosomes made from archaeal lipids via microfluidics, exhibiting exceptional stability (100 nm size, low polydispersity) and retaining >95% of encapsulated drugs (calcein/insulin) in harsh gastrointestinal conditions, with a 35% insulin encapsulation efficiency. Guanyu et al. developed gemcitabine‑loaded β‑glucan nanoparticles using film‑casting and freezer‑milling, achieving sustained release, enhanced intestinal permeation, and greater oral bioavailability compared to a plain drug solution, and potent tumor growth inhibition in 4T1 breast cancer models. Mengyang Liu et al. developed PEGylated niosomes which significantly improved thymopentin stability and cellular uptake via active endocytosis, with transport mechanisms shifting to energy‑dependent pathways. Solene Masloh et al. introduced Nanofitin 1‑F08, a robust affinity protein targeting the leptin receptor, enabling receptor‑mediated transport across intestinal barriers with successful ex vivo transport in a porcine model. Else Holmfred et al. explored the compaction behavior of protein–excipient blends, revealing that lysozyme enhances tablet strength in brittle excipients while larger BSA particles reduce tensile strength. Clémence et al. reported that oral somatostatin receptor ligands (SRLs) like octreotide capsules (OOCs) and paltusotine show promise in acromegaly management. Xinxin et al.’s review article highlighted the potential for nano‑formulations (liposomes, self‑emulsifying systems, polymer particles) to enhance the oral delivery of antidiabetic peptides.

Data Summary:

Key statistics from the summarized studies include: submicron meloxicam particles of ~580 nm with 70% crystallinity and ~100% dissolution in 5 min; Archaeosomes with 100 nm size, low polydispersity, >95% drug retention in harsh GI conditions, and 35% insulin encapsulation efficiency; CHILD‑IVITAB at a 250 µg/kg dose providing equivalent drug exposure in children <15 kg to 200 µg/kg of STROMECTOL® in adults and heavier children. The gemcitabine‑loaded β‑glucan nanoparticles demonstrated greater oral bioavailability and potent tumor growth inhibition in 4T1 breast cancer models. The other studies provided qualitative improvements in stability, transport, and compaction behavior without additional numerical statistics.

Conclusions:

The special issue highlights multiple advances in oral delivery of protein and peptide drugs, ranging from scalable manufacturing of submicron particles, pharmacometric modeling for pediatric dosing, stable lipid‑based carriers, and targeted transport systems to compaction behavior of protein‑excipient blends. However, as noted in the editorial, even with advanced systems, achieving >1% bioavailability remains a hurdle, and more investigations and advanced formulation approaches are required for the oral delivery of protein and peptide drugs.

Practical Significance:

Real‑world applications include the child‑friendly ivermectin formulation (CHILD‑IVITAB) enabling effective dosing for children under 15 kg; Archaeosomes offering stable oral drug carriers enabling solid dosage forms for biologics like insulin; gemcitabine‑loaded β‑glucan nanoparticles as an effective oral chemotherapy platform; PEGylated niosomes providing a potential solution to thymopentin’s metabolic instability for oral peptide delivery; Nanofitin 1‑F08 offering a promising pathway for oral delivery of biologically active molecules; and protein‑based tablet design principles supporting development of oral protein formulations based on small‑molecule pharmaceutical principles.

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背景:

方法:

不适用——本文为一篇社论，总结了"口服给药进展"特刊中发表的多篇研究和综述文章。社论本身未描述单一实验方法。

结果:

Csilla等人开展了一项研究，成功利用行星式球磨机和ZrO₂珠粒放大了湿法研磨工艺，制备出亚微米级美洛昔康颗粒（约580 nm），结晶度保持70%，溶出度显著提升（5分钟内约100%），且无毒性。Klervi等人建立了一个药代动力学模型，显示CHILD-IVITAB（一种儿童友好型伊维菌素制剂）比STROMECTOL®吸收更快、更一致，可为体重低于15 kg的儿童提供有效剂量。Ivan等人通过微流控技术制备了由古菌脂质构成的古菌脂质体，表现出优异的稳定性（粒径100 nm，低多分散性），在严苛的胃肠道条件下保留超过95%的包封药物（钙黄绿素/胰岛素），胰岛素包封效率达35%。Guanyu等人采用冷冻浇铸和冷冻研磨技术开发了负载吉西他滨的β-葡聚糖纳米颗粒，实现了缓释、增强的肠道渗透性，与纯药物溶液相比具有更高的口服生物利用度，并在4T1乳腺癌模型中表现出强效的肿瘤生长抑制作用。Mengyang Liu等人开发了PEG化非离子囊泡，通过主动内吞作用显著提高了胸腺五肽的稳定性和细胞摄取，转运机制转变为能量依赖性途径。Solene Masloh等人引入了Nanofitin 1-F08，这是一种靶向瘦素受体的强效亲和蛋白，能够介导跨肠道屏障的受体介导转运，并在猪离体模型中成功实现了转运。Else Holmfred等人探索了蛋白质-辅料混合物的压片行为，发现溶菌酶可增强脆性辅料的片剂强度，而较大的BSA颗粒则会降低拉伸强度。Clémence等人报道，口服生长抑素受体配体（SRLs），如奥曲肽胶囊（OOCs）和帕图索替尼，在肢端肥大症治疗中展现出良好前景。Xinxin等人的综述文章强调了纳米制剂（脂质体、自乳化系统、聚合物颗粒）在增强抗糖尿病肽口服递送方面的潜力。

数据摘要:

所总结研究的关键统计数据包括：亚微米级美洛昔康颗粒约580 nm，结晶度70%，5分钟内溶出度约100%；古菌脂质体粒径100 nm，低多分散性，在严苛胃肠道条件下药物保留率>95%，胰岛素包封效率35%；CHILD-IVITAB在250 µg/kg剂量下，可为体重<15 kg的儿童提供与成人及较重儿童使用200 µg/kg STROMECTOL®相当的药物暴露量。负载吉西他滨的β-葡聚糖纳米颗粒在4T1乳腺癌模型中表现出更高的口服生物利用度和强效的肿瘤生长抑制作用。其他研究在稳定性、转运和压片行为方面提供了定性改善，未提供额外的数值统计数据。

结论:

本特刊重点介绍了蛋白质和多肽药物口服递送的多项进展，涵盖亚微米颗粒的可放大生产工艺、儿科给药的药代动力学建模、稳定的脂质基载体、靶向转运系统以及蛋白质-辅料混合物的压片行为。然而，正如社论所指出的，即使采用先进系统，实现>1%的生物利用度仍然是一个障碍，蛋白质和多肽药物的口服递送仍需更多研究和更先进的制剂方法。

实际意义:

实际应用包括：儿童友好型伊维菌素制剂（CHILD-IVITAB）可为体重低于15 kg的儿童提供有效给药；古菌脂质体作为稳定的口服药物载体，可为胰岛素等生物制剂提供固体剂型；负载吉西他滨的β-葡聚糖纳米颗粒作为有效的口服化疗平台；PEG化非离子囊泡为解决胸腺五肽的代谢不稳定性提供了口服肽类递送的潜在解决方案；Nanofitin 1-F08为生物活性分子的口服递送提供了有前景的途径；基于蛋白质的片剂设计原则支持基于小分子药物原理开发口服蛋白质制剂。

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# 社论

## 蛋白与多肽类药物口服递送研究进展

陈冠宇中山大学药学院（深圳），深圳校区，深圳 518107，中国；chengy239@mail.sysu.edu.cn；电话：+86-020-84723750

收稿日期：2025年4月10日录用日期：2025年4月22日发表日期：2025年5月6日

蛋白与多肽类药物（PPDs）是治疗包括癌症、糖尿病和自身免疫性疾病在内的多种疾病的高效疗法[1]。然而，这些药物的口服递送面临重大挑战。PPDs在获得口服生物利用度方面存在诸多障碍，例如胃肠道（GIT）中蛋白酶对PPDs的快速水解，以及PPDs因其亲水性和高分子量结构而导致的低肠道渗透性[2]。此外，PPDs在酸性胃环境中因pH敏感性而发生变性，加之其半衰期短、系统清除迅速，均限制了其治疗效果[3]。

为克服这些障碍，研究者们提出了多种创新制剂的先进递送策略，如纳米载体。其中包括基于脂质的载体（如脂质体）和聚合物纳米颗粒；黏附系统，包括无机载体（如介孔二氧化硅），用于酶保护和控释[4]；肠溶包衣，如壳聚糖或硫醇化聚合物，以延长肠道滞留时间[5]；吸收/渗透增强，采用pH响应型聚合物（尤特奇®）实现向小肠的位点特异性递送[6]；靶向转运，如SNAC（用于口服司美格鲁肽）、中链脂肪酸或闭合带毒素，以瞬时打开紧密连接；化学修饰，通过受体介导的摄取（如FcRn、维生素B12偶联）[7]；酶抑制剂，用于PEG化、环化或D-氨基酸取代以抵抗蛋白酶解；共给予蛋白酶抑制剂（如抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂）[8]等。

在蛋白与多肽制剂的临床转化中，应考虑三个主要方面：第一，可扩展性，如复杂制剂（如纳米颗粒粒径均一性）的制造重现性；第二，安全性，如渗透增强剂对肠道完整性的长期影响；第三，生物利用度，因为即使采用先进体系，实现>1%的生物利用度仍是一个难关[9]。因此，蛋白与多肽类药物的口服递送需要更多的研究和更先进的制剂策略。

在本期"口服给药进展"特刊中，共收录了十二篇文章，包括八篇研究论文和四篇综述文章。以下各节将对这十二篇文章的亮点进行总结。

Bartos等人开展了一项研究，成功利用行星式球磨机和ZrO₂研磨珠对湿法研磨工艺进行放大，制备出亚微米级美洛昔康颗粒（约580 nm），结晶度保持70%，溶出度显著提高（5分钟内达100%），且无毒性。通过优化研磨参数和辅料用量，十倍放大被证明是可行的，确保了口服给药所需的药物质量一致性（贡献1）。

Golhen等人建立了一个药代动力学模型，结果显示CHILD-IVITAB（一种儿童友好型伊维菌素制剂）比STROMECTOL®吸收更快且更一致，使15 kg以下儿童的有效给药成为可能。其模拟结果表明，250 µg/kg剂量的CHILD-IVITAB在<15 kg儿童中提供的药物暴露量等同于200 µg/kg剂量STROMECTOL®在成人和较重儿童中的暴露量，支持其在儿科研究中的应用（贡献2）。

Vidakovic等人开发了由古菌脂质通过微流控技术制备的古菌脂质体（Archaeosomes），表现出优异的稳定性（粒径100 nm，低多分散性），在苛刻的胃肠道条件下保留了>95%的包封药物（钙黄绿素/胰岛素），胰岛素包封效率达35%。其在冷冻干燥/喷雾干燥过程中的强韧性以及在共培养模型中与肠细胞的强粘附性，凸显了其作为稳定口服药物载体的潜力，使胰岛素等生物制剂的固体剂型成为可能（贡献3）。

Chen等人采用薄膜浇铸和冷冻研磨法制备了负载吉西他滨的β-葡聚糖纳米颗粒，实现了缓释、增强的肠道渗透性，以及相较于普通药物溶液更高的口服生物利用度。此外，该纳米药物表现出优异的安全特性和在4T1乳腺癌模型中强效的肿瘤生长抑制作用，展示了其作为口服吉西他滨递送有效化疗平台的潜力（贡献4）。

Liu Mengyang等人开发的PEG化尼奥斯omes（niosomes）通过主动内吞作用显著提高了胸腺五肽的稳定性和细胞摄取，尽管转运速率与游离药物相似，但其机制已转变为能量依赖性途径（吸附/网格蛋白介导）而非被动扩散/MRP5外排。该制剂经渗透促进剂（EDTA/牛磺胆酸钠）进一步增强，通过平衡摄取与转运同时保持安全性，展示了其在口服多肽递送中的应用前景，为胸腺五肽的代谢不稳定性提供了潜在解决方案（贡献5）。

Masloh等人引入了一种使用Nanofitin 1-F08的新型生物治疗药物口服递送策略。Nanofitin 1-F08是一种稳定的亲和蛋白，靶向瘦素受体（LepR）而不与瘦素竞争，从而实现受体介导的跨肠道屏障转运。该方法在猪模型中成功实现了离体转运，为生物活性分子的口服递送提供了一条有前景的途径，同时保持其疗效，并具有未来体内应用的潜力（贡献6）。

Holmfred等人探索了蛋白-辅料混合物的压片行为，发现溶菌酶通过改善颗粒结合提高了脆性辅料的片剂强度，而较大的BSA颗粒则降低了拉伸强度，表现出随蛋白含量增加的非线性效应。此外，研究强调蛋白粉末的颗粒特性对其压片性能具有关键影响，表明蛋白基片剂可采用小分子药物制剂原理进行设计，为口服蛋白制剂的开发提供了支持（贡献7）。

Reverdiau等人报道，口服生长抑素受体配体（SRLs），如奥曲肽胶囊（OOCs）和帕图索替尼，在肢端肥大症治疗中展现出前景，在先前接受注射型SRLs稳定治疗的患者中维持了生化控制，近期试验（MPOWERED、PATHFNDR-1）已证实这一点。虽然OOCs显示出长期疗效，但研究中仍存在空白，包括直接药物对比试验和SRL初治患者的试验，凸显了进一步研究的必要性，以优化口服SRLs作为注射替代方案的可行性（贡献8）。

Yang Xinxin等人的综述文章强调了纳米制剂（脂质体、自乳化系统、聚合物颗粒）在增强抗糖尿病肽口服递送方面的潜力，为改善胃肠道吸收和治疗效果提供了有前景的解决方案（贡献9）。

Li Wanneng等人介绍了肠道微生物群在人类健康中的关键作用，其调控为疾病治疗带来了机遇与挑战。此外，他们介绍了相关纳米材料，其保护性、靶向性和生物相容性特性在推进肠道微生物群调控方面展现出巨大前景，近期研究和未来发展前景已凸显了这一点（贡献10）。

Xu Dan等人的综述聚焦于催产素——一种已知可增强社会认知和减轻焦虑的物质，正被探索作为社会功能障碍障碍的治疗方法。虽然鼻内给药催产素的生物利用度（11.1%）高于口腔黏膜给药（4.4%），但两种方法的达峰时间相近（约30分钟）且行为效应相当，凸显了口腔黏膜递送催产素及其他肽类药物在临床和更广泛制药应用中的治疗潜力（贡献11）。

Lopes Sílvio等人讨论了炎症性肠病（IBD）的治疗仍具挑战性，但益生菌在症状管理方面显示出前景，特别是对溃疡性结肠炎，不过其稳定性和递送方式仍需改进。益生菌和药物的微纳米封装增强了结肠靶向递送，克服了胃肠道屏障，为IBD提供了新的治疗策略，但其长期安全性和有效性仍需进一步临床验证（贡献12）。

最后，我们借此机会感谢所有为本特刊做出贡献的科研工作者。尽管蛋白/多肽类药物的口服递送仍然是一项艰巨的挑战，制剂科学、纳米技术和分子生物学领域的跨学科进展正在推动该领域的进步。这一领域的成功可能通过为患者提供比注射更便捷、无创的替代方案来革新治疗，提高依从性和生活质量。此外，成功取决于平衡生物利用度、安全性和可扩展生产——这一前沿领域需要药剂学、生物化学和监管科学之间的持续合作。持续的研究与合作对于将这些先进疗法推向市场至关重要。

利益冲突声明：作者声明无利益冲突。