Cell Non-autonomous Proteostasis Regulation in Aging and Disease

⚡ 摘要

衰老与疾病中的细胞非自主蛋白质稳态调控

作者 João Vasco Ferreira; Ana da Rosa Soares; Paulo Pereira 期刊 Frontiers in Neuroscience 发表日期 2022 ISSN 1662-453X DOI 10.3389/fnins.2022.878296 类型原创研究 (Original Research)

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Aging is a risk factor for a number of diseases, being the more notorious ones perhaps neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's. These and other age-related pathologies are often associated with accumulation of proteotoxic material inside cells, as well as with the accumulation of protein deposits extracellularly. It is widely accepted that this accumulation of toxic proteins trails a progressive decline in the mechanisms that regulate protein homeostasis, or proteostasis, during aging. However, despite significant efforts, the progress in terms of novel or improved therapies targeting accumulation of proteotoxic material has been rather limited. For example, clinical trials for new drugs aimed at treating Alzheimer's disease, by preventing accumulation of toxic proteins, have notoriously failed. On the other hand, it is becoming increasingly apparent that regulation of proteostasis is not a cell autonomous process. In fact, cells rely on complex transcellular networks to maintain tissue and organ homeostasis involving endocrine and paracrine signaling pathways. In this review we will discuss the impact of cell non-autonomous proteostasis mechanisms and their impact in aging and disease. We will focus on how transcellular proteostasis networks can shed new light into stablished paradigms about the aging of organisms.

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衰老是多种疾病的风险因素，其中最为人熟知的或许是阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。这些及其他与年龄相关的病理变化往往与细胞内毒性蛋白物质的积累以及细胞外蛋白沉积的积累密切相关。人们普遍认为，这些毒性蛋白的积累源于衰老过程中调控蛋白质稳态（即蛋白质稳态机制）的逐步衰退。然而，尽管付出了大量努力，针对毒性蛋白积累的新型或改进疗法的进展仍然相当有限。例如，旨在通过防止毒性蛋白积累来治疗阿尔茨海默病的新药临床试验屡屡失败。另一方面，蛋白质稳态的调控并非一个细胞自主过程，这一点正变得越来越明确。事实上，细胞依赖复杂的跨细胞网络来维持组织和器官的稳态，涉及内分泌和旁分泌信号通路。

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全文整理

Background:

Aging is a risk factor for a number of diseases, being the more notorious ones perhaps neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s. These and other age-related pathologies are often associated with accumulation of proteotoxic material inside cells, as well as with the accumulation of protein deposits extracellularly. It is widely accepted that this accumulation of toxic proteins trails a progressive decline in the mechanisms that regulate protein homeostasis, or proteostasis, during aging. However, despite significant efforts, the progress in terms of novel or improved therapies targeting accumulation of proteotoxic material has been rather limited. For example, clinical trials for new drugs aimed at treating Alzheimer’s disease, by preventing accumulation of toxic proteins, have notoriously failed. On the other hand, it is becoming increasingly apparent that regulation of proteostasis is not a cell autonomous process. In fact, cells rely on complex transcellular networks to maintain tissue and organ homeostasis involving endocrine and paracrine signaling pathways.

Methods:

N/A - Review article

Results:

While approaches to the contribution of proteostasis to disease have mostly assumed that regulation of proteostasis networks in living organisms is a cell autonomous process, an overwhelming amount of evidences, gathered over the years, show that organisms organize a proteostasis response in an integrated, cell non-autonomous level, as well. This response involves communication between different cell types, tissues and organs. The advantages of a transcellular proteostasis regulation appear to be manifold. For example, sensorial tissues detect environmental changes that boost proteostasis in sensitive or essential cells for the organism to survive in new and challenging conditions. On the other hand, stress induced proteostasis activation in one tissue can stimulate proteostasis mechanisms in distant tissues, in preparation for stresses to come. Additionally, proteostasis machinery components can be spared from more proteostasis competent cells and delivered to less resilient ones, while cells with failing proteostasis networks can transfer unwanted proteins to neighboring cells and be relieved from the burden.

Data Summary:

These and other mechanisms involved in governing protein homeostasis, or proteostasis, comprise an extensive network of around 2000 proteins in humans. In humans, cells contain more than 10.000 different proteins with ranging conformational stabilities. Moreover, some proteins can reach millions of copies per cell. Also, individuals within a population contain single-nucleotide variations that may further hinder the folding kinetics of proteins.

Conclusions:

Regulation of proteostasis is not a cell autonomous process. Organisms rely on complex transcellular networks to maintain tissue and organ homeostasis, and cell non-autonomous proteostasis mechanisms impact aging and disease. Transcellular proteostasis networks can shed new light into established paradigms about the aging of organisms.

Practical Significance:

Clinical trials for new drugs aimed at treating Alzheimer’s disease, by preventing accumulation of toxic proteins, have notoriously failed. Understanding cell non-autonomous proteostasis regulation may provide new insights for developing therapies that target transcellular communication pathways, potentially offering novel approaches to treat age-related diseases characterized by proteotoxicity.

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背景:

方法:

不适用——综述文章

结果:

虽然关于蛋白质稳态对疾病贡献的研究大多假设生物体中蛋白质稳态网络的调控是一个细胞自主过程，但多年来积累的大量证据表明，生物体也会在整合的、非细胞自主水平上组织蛋白质稳态反应。这一反应涉及不同细胞类型、组织和器官之间的通讯。跨细胞蛋白质稳态调控的优势是多方面的。例如，感觉组织检测环境变化，从而增强对生物体在新挑战性条件下生存至关重要的敏感或关键细胞的蛋白质稳态。另一方面，一个组织中应激诱导的蛋白质稳态激活可以刺激远处组织的蛋白质稳态机制，为即将到来的应激做好准备。此外，蛋白质稳态机制组分可以从蛋白质稳态能力更强的细胞中节省出来，并传递给较脆弱的细胞，而蛋白质稳态网络衰竭的细胞可以将不需要的蛋白质转移给邻近细胞，从而减轻自身负担。

数据概要:

这些及其他参与调控蛋白质稳态（即蛋白质稳态）的机制构成了一个由人类约2000种蛋白质组成的广泛网络。在人类中，细胞含有超过10000种具有不同构象稳定性的蛋白质。此外，某些蛋白质在每个细胞中可达到数百万拷贝。而且，群体中的个体含有单核苷酸变异，可能进一步阻碍蛋白质的折叠动力学。

结论:

蛋白质稳态的调控并非一个细胞自主过程。生物体依赖复杂的跨细胞网络来维持组织和器官的稳态，非细胞自主的蛋白质稳态机制影响衰老和疾病。跨细胞蛋白质稳态网络可以为生物体衰老的既定范式提供新的见解。

实际意义:

旨在通过防止毒性蛋白积累来治疗阿尔茨海默病的新药临床试验屡屡失败。理解非细胞自主的蛋白质稳态调控可能为开发靶向跨细胞通讯通路的疗法提供新见解，有望为治疗以蛋白质毒性为特征的年龄相关疾病提供新方法。

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# 细胞非自主性蛋白质稳态调控在衰老与疾病中的作用

**综述** 发表日期：2022年6月9日 DOI：10.3389/fnins.2022.878296

**细胞非自主性蛋白质稳态调控在衰老与疾病中的作用**

Joao Vasco Ferreira*、Ana da Rosa Soares† 和 Paulo Pereira

蛋白质稳态与细胞间通讯实验室，慢性疾病研究中心（CEDOC），NOVA医学院，新里斯本大学医学科学学院，葡萄牙里斯本

**编辑：** Valle Palomo，西班牙国家研究委员会（CSIC），西班牙

**审稿人：** Ehud Cohen，耶路撒冷希伯来大学，以色列 Anat Ben-Zvi，本-古里安大学，以色列

*通讯作者：* Joao Vasco Ferreira joao.ferreira@nms.unl.pt

† 现工作单位： Ana da Rosa Soares，若昂·洛博·安图内斯分子医学研究所，里斯本大学医学院，葡萄牙里斯本

**专刊栏目：** 本文投稿至《神经科学前沿》神经药理学栏目

收稿日期：2022年2月17日录用日期：2022年5月18日发表日期：2022年6月9日

**引用格式：** Ferreira JV, da Rosa Soares A and Pereira P (2022) Cell Non-autonomous Proteostasis Regulation in Aging and Disease. Front. Neurosci. 16:878296. doi: 10.3389/fnins.2022.878296

衰老是多种疾病的风险因素，其中最为人熟知的或许是阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。这些及其他与年龄相关的病理过程往往与细胞内毒性蛋白物质的积累以及细胞外蛋白沉积的积累有关。人们普遍认为，这些毒性蛋白的积累源于衰老过程中调控蛋白质稳态（即proteostasis）机制的进行性衰退。然而，尽管已付出大量努力，针对毒性蛋白积累的新型或改良疗法的进展仍相当有限。例如，旨在通过防止毒性蛋白积累来治疗阿尔茨海默病的新药临床试验已屡屡失败。另一方面，越来越多的证据表明，蛋白质稳态的调控并非一个细胞自主的过程。事实上，细胞依赖复杂的跨细胞网络来维持组织和器官的稳态，涉及内分泌和旁分泌信号通路。在本综述中，我们将讨论细胞非自主性蛋白质稳态机制及其对衰老和疾病的影响。我们将重点探讨跨细胞蛋白质稳态网络如何为生物体衰老的既定范式提供新的见解。

**关键词：** 蛋白质稳态，分子伴侣，跨细胞，错误折叠，蛋白质毒性

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# 引言

## 蛋白质组的保护

通过随机DNA突变的不断积累以及生存和繁殖率的自然选择，生物体通过对其蛋白质的逐步修饰而不断进化。随着时间推移，蛋白质的多样性和复杂性不断增加，使得更为精细的酶促过程以及日益精密的蛋白质组装成为可能。然而，随着蛋白质种类的空前丰富，生物体在维持蛋白质组功能方面面临了巨大挑战，因为更高的复杂性往往会损害蛋白质的结构完整性。如今我们已经知道，从细菌、古菌到哺乳动物，各种生物体都已进化出精密的机制来协助蛋白质的维持和质量控制，通过严格控制蛋白质合成、辅助单个蛋白质折叠和蛋白质复合物的组装，以及清除受损或不再需要的蛋白质。这些机制包括：例如，合成过程中的核糖体相关质量控制因子、分子伴侣提供的折叠辅助和构象支持，以及清除已过时蛋白质的蛋白水解机制（Balch et al., 2008; Powers et al., 2009; Labbadia and Morimoto, 2015b; Balchin et al., 2016; Deuerling et al., 2019; Jayaraj et al., 2020; Morimoto, 2020; Rebeaud et al., 2021）。这些参与调控蛋白质稳态（proteostasis）的机制及其他相关机制构成了一个由人类约2000种蛋白质组成的庞大网络（Klaips et al., 2018; Hipp et al., 2019）。因此，在细胞层面，一个蛋白质稳态机制网络已经建立，以最大限度地减少错误并最大化效率。这些机制的故障对细胞健康极为有害，蛋白质稳态的丧失通常与衰老和疾病相关。

然而，蛋白质稳态崩溃所造成的损害很难局限于生物体中的某一组细胞或组织。虽然关于蛋白质稳态对疾病贡献的研究方法大多假定活生物体中蛋白质稳态网络的调控是一个细胞自主的过程，但多年来积累的大量证据表明，生物体在整合的、细胞非自主性水平上组织蛋白质稳态应答（Taylor et al., 2014; Desdin-Mico and Mittelbrunn, 2017; Takeuchi, 2018; Miles et al., 2019; Miller et al., 2020; Morimoto, 2020）。这一应答涉及不同细胞类型、组织和器官之间的通讯。跨细胞蛋白质稳态调控的优势是多方面的。例如，感觉组织检测环境变化，从而增强对生物体在新挑战条件下生存至关重要的敏感或必需细胞中的蛋白质稳态。另一方面，一个组织中应激诱导的蛋白质稳态激活可以刺激远处组织中的蛋白质稳态机制，为即将到来的应激做准备。此外，蛋白质稳态机器组分可以从蛋白质稳态能力更强的细胞中被节省出来，传递给较脆弱的细胞，而蛋白质稳态网络出现故障的细胞可以将不需要的蛋白质转移给邻近细胞，从而减轻负担（Taylor et al., 2014; Desdin-Mico and Mittelbrunn, 2017; Takeuchi, 2018; Miles et al., 2019; Miller et al., 2020; Morimoto, 2020）。

## 分子伴侣对蛋白质组的保护

在进化过程中，随着蛋白质复杂性的增加以执行新的或更精细的任务，多肽折叠效率反而下降。事实上，蛋白质的折叠构象通常非常不稳定，以至于给定蛋白质的大量拷贝可以以部分未折叠状态存在（Hipp et al., 2019）。为了维持蛋白质组稳定性并保持蛋白质的功能活性，分子伴侣应运而生——这是一类高度保守的蛋白质家族，通过直接与处于非天然构象的蛋白质的无序多肽骨架相互作用而发挥作用（Hartl, 1996; Rebeaud et al., 2021）。分子伴侣的出现支持了蛋白质向更复杂分子的结构进化，使其能够执行新的或改进的生物学功能。分子伴侣可细分为不同的亚家族（Hartl et al., 2011; Kim Y. E. et al., 2013; Balchin et al., 2016; Carra et al., 2017; Lee et al., 2018）。通过与客户蛋白的直接相互作用及ATP的水解，分子伴侣改善新生合成蛋白质的折叠动力学，防止去折叠，并对抗处于非天然构象的多肽的低聚化/聚集。

在应激条件下，细胞可以通过特定的转录因子（如热休克因子1，HSF1）上调伴侣蛋白的表达。在稳态下，大量无活性的伴侣蛋白与HSF1结合以阻断其活性。在应激条件下，伴侣蛋白需求的激增将伴侣蛋白从HSF1上竞争性解离，释放该转录因子以指令新分子伴侣的合成（Zou et al., 1998; Anckar and Sistonen, 2011; Zheng et al., 2016; Gomez-Pastor et al., 2018）。

此外，分子伴侣在决定客户蛋白是否已耗尽折叠时间并应被降解方面也很重要，这通过泛素连接酶CHIP将分子伴侣与泛素-蛋白酶体途径和自噬/溶酶体途径偶联来实现。CHIP与分子伴侣结合并将泛素链添加到客户蛋白上，触发其降解（Marques et al., 2006; Ferreira et al., 2013, 2015; Elia et al., 2019; Moran Luengo et al., 2019; Finley and Prado, 2020）。

## 蛋白质合成与蛋白质错误折叠的起源

大多数蛋白质需要达到确定的三维结构或折叠构象才能获得生物学功能（Hipp et al., 2019）。然而，蛋白质的折叠动力学不断受到挑战（Morimoto, 2020）。虽然通常折叠（或天然）状态在热力学上更有利，但蛋白质经常遭遇促进额外的动力学稳定非天然状态的挑战（Hipp et al., 2019）。从一开始，蛋白质合成中固有的生物合成错误就可能阻碍蛋白质折叠并促进功能丧失或毒性功能获得（Morimoto, 2020）。即使翻译成功，蛋白质内的特定区域可能在热力学上不稳定，本质上难以维持适当的折叠构象，需要分子伴侣的辅助来维持构象稳定性（Demarest et al., 2002; Dunker et al., 2008; Uversky et al., 2008; Hipp et al., 2019）。然而，恶劣的环境条件和应激（如高温和氧化）以及额外的翻译后修饰形式是折叠动力学缺陷的主要驱动因素。此外，拥挤的细胞内空间促进非天然相互作用并促进蛋白质去折叠（Ellis and Minton, 2006; Morimoto, 2020）。在人类中，细胞含有超过10,000种具有不同构象稳定性的蛋白质（Kulak et al., 2017）。此外，某些蛋白质在每个细胞中可达到数百万拷贝（Ghaemmaghami et al., 2003）。同时，群体中的个体含有单核苷酸变异，可能进一步阻碍蛋白质的折叠动力学（Lek et al., 2016）。总体而言，所有这些不同情况都可能导致大量亚稳态多肽的产生，这些多肽倾向于错误折叠并形成有毒的低聚物和聚集体。因此，蛋白质的构象和丰度必须受到严格控制，以确保适当的细胞信号传导、维持代谢流以及负责DNA复制、氧化磷酸化和蛋白质合成本身等复杂细胞功能的分子机器的正确组装。

## 错误折叠蛋白质的清除

蛋白质清除对蛋白质组稳定性至关重要，主要体现在两个方面：一是调节蛋白质水平以使其保持在可溶浓度（Ciryam et al., 2013, 2015），二是避免有缺陷或过时蛋白质的积累（Hipp et al., 2019）。蛋白质可通过泛素-蛋白酶体途径（UPS）降解，即通过在48位赖氨酸上共价连接单个泛素分子而缀合多聚泛素链的蛋白质被26S蛋白酶体识别并降解（Ciechanover, 1994）。此外，蛋白质还可通过自噬-溶酶体途径（ALP）降解，这是一组允许降解单个蛋白质以及蛋白质复合物、细胞器甚至蛋白质聚集体的机制（Ferreira et al., 2013, 2015; Finkbeiner, 2020）。UPS和ALP都直接或间接需要ATP，并利用分子伴侣来检测不需要的蛋白质种类以及在降解前展开蛋白质。多年来，证据表明，在许多情况下，ALP也利用泛素化作为降解信号（Kirkin et al., 2009; Ferreira et al., 2013, 2015; Finkbeiner, 2020）。虽然48位赖氨酸缀合的泛素链是蛋白酶体降解的信号，但63位赖氨酸和其他泛素链可能是ALP降解的信号。

## 衰老与蛋白质稳态衰退

调控蛋白质稳态的机制失调会导致蛋白质功能障碍以及有毒蛋白质低聚物和聚集体的形成。蛋白质稳态衰退与衰老之间存在很强的相关性，因此它是许多与年龄相关疾病的特征，如阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关性黄斑变性、肌萎缩侧索硬化症等（Morimoto, 2020）。因此，维持蛋白质稳态对生物体健康至关重要。然而，在秀丽隐杆线虫（C. elegans）中存在明显的遗传编码衰老成分，在达到生殖年龄时蛋白质丰度的急剧变化和蛋白质聚集的增加清晰可见（Walther et al., 2015）。此外，维持蛋白质稳态在能量上也是昂贵的。分子伴侣活性和蛋白水解都消耗ATP。高昂的能量成本与"一次性体细胞"理论一致，即生物体可能经常以寿命换取繁殖，很可能是通过降低蛋白质稳态的稳健性来节省能量以利于后代生成（Hsin and Kenyon, 1999; Ben-Zvi et al., 2009; Shemesh et al., 2013; Labbadia and Morimoto, 2015a）。然而，其他证据表明，虽然体细胞和生殖系之间存在权衡，但它们并非纯粹基于能量可用性（Sala and Morimoto, 2022），我们将在后文讨论。

与程序性蛋白质稳态衰退并行的是，蛋白质聚集本身可以引起附近额外蛋白质的错误折叠，这种复合效应被环境应激触发的翻译后修饰所加剧，逐渐使蛋白质稳态机制不堪重负并导致蛋白质稳态丧失（Morimoto, 2020）。蛋白质稳态的程序性衰退和环境应激的结合产生了衰老表型。蛋白质稳态网络的崩溃将导致错误折叠、受损和过时蛋白质的积累，其中一些最终会低聚化甚至聚集。这种表型对有丝分裂后细胞特别有害，因为这些细胞无法利用不对称细胞分裂来稀释和分散蛋白质毒性。

在秀丽隐杆线虫中，蛋白质稳态机制衰竭发生在生命早期（Ben-Zvi et al., 2009）。在年龄相关性神经退行性疾病中，错误折叠蛋白质的慢性表达导致错误折叠种类和聚集体的积累，压倒蛋白质稳态，作为细胞功能障碍的基础（Gidalevitz et al., 2006; Douglas and Dillin, 2010）。然而，不同聚集倾向蛋白（如淀粉样蛋白β或polyQ35）的表达导致相似但不完全相同的伴侣蛋白网络激活（Brehme et al., 2014）。令人惊讶的是，聚集蛋白表达时伴侣蛋白的诱导可能产生相反的作用。例如，torsin 1和2减轻了与亨廷顿病相关的polyQ延伸序列和导致肌萎缩侧索硬化的突变超氧化物歧化酶1（SOD-1）的毒性，但加剧了A-β的蛋白质毒性（Boocholez et al., 2022）。这种蛋白质组保护机制中明显的异质性反映了与年龄相关疾病的复杂性，并凸显了开发潜在治疗方法的复杂性。

对细胞水平蛋白质稳态的研究导致了偏向细胞自主性的蛋白质稳态调控模型。然而，近年来越来越多的证据表明，存在支持系统性、细胞间和组织间的细胞非自主性网络蛋白质稳态的机制。一方面，调控系统性蛋白质稳态的途径可以通过更均匀和同步的方式调节或增强蛋白质稳态网络来控制生物体对应激的适应。另一方面，这些机制可能通过协调衰老进展并将疾病传播到其他细胞、组织和器官而对蛋白质稳态产生负面影响。理解这些系统性蛋白质稳态机制可能提供新的和改进的方法来增强蛋白质稳态以减轻衰老的影响，包括仅通过靶向少量细胞来优化生物体蛋白质稳态的可能性。

## 热休克应答的系统性激活

热休克应答（HSR）主要由热休克因子（HSF）转录因子家族的HSF1调控。HSF对温度升高以及其他可能对蛋白质折叠产生负面影响的应激作出反应，通过增加可用分子伴侣的数量来恢复蛋白质稳态（Akerfelt et al., 2010）。

在活生物体中，对热休克的保护还涉及行为变化，例如远离高温。在秀丽隐杆线虫中，热运动研究表明，温度升高激活一对指状感觉神经元（AFD）及其突触后中间神经元（AIY）。反过来，AIY中间神经元向体壁中的运动神经元发出信号，促使生物体远离限制性温度。令人惊讶的是，抑制AFD信号传导可阻止热休克后线虫全身各非神经组织中HSF介导的热休克蛋白70（HSP70）的诱导，这一过程被证明由血清素介导。此外，通过光遗传学激活AFD足以激活HSF1，增加全身HSP70的表达并抑制肌肉组织中的蛋白质聚集（Mori and Ohshima, 1995; Hobert et al., 1997; Inada et al., 2006; Prahlad et al., 2008; Ramot et al., 2008; Prahlad and Morimoto, 2011; Sugi et al., 2011; Tatum et al., 2015）。

然而，另一方面，即使在没有AFD神经元的情况下，线虫在暴露于不同应激源（如重金属镉）时仍可激活HSF-1（Prahlad et al., 2008），而AFD功能不全的动物在组织特异性表达polyQ聚集体时仍能激活分子伴侣的表达（Prahlad and Morimoto, 2011）。事实上，具有野生型温度感觉神经元的动物尽管有错误折叠蛋白质的慢性积累，仍表达基础水平的伴侣蛋白，同时保留对急性热应激作出反应的能力（Prahlad and Morimoto, 2011; Maman et al., 2013）。另一方面，温度感觉神经元信号传导的突变逆转了这种应答，使得AFD功能不全动物中的伴侣蛋白诱导现在在错误折叠蛋白慢性表达时发生，但在急性热应激反应中被抑制（Prahlad and Morimoto, 2011; Maman et al., 2013）。因此，温度感觉神经元可能充当秀丽隐杆线虫中伴侣蛋白表达的神经元开关，使生物体内的组织能够维持正常功能所需的最佳伴侣蛋白水平，同时通过上调伴侣蛋白来应对短暂的环境应激暴露（Prahlad and Morimoto, 2011; Maman et al., 2013）。然而，这些证据也强调了热应激反应能力是以牺牲蛋白质稳态为代价的（Prahlad and Morimoto, 2011; Maman et al., 2013）。此外，这些观察结果表明，秀丽隐杆线虫中的系统性蛋白质稳态调控可能取决于特定的应激环境。这是否意味着不同的应激源激活不同的神经元来介导蛋白质稳态应答，或者某些应激源优先激活细胞自主机制而其他激活细胞非自主机制，仍是一个有争议的问题。

这可能可以通过以下事实来解释：额外的神经递质和神经元可能参与HSR调控。例如，表达G蛋白偶联受体热受体1（gtr-1）的化学感觉神经元也参与系统性HSR激活，并抑制与错误折叠蛋白表达相关的应激抗性（Hobert and Ruvkun, 1998; Beverly et al., 2011; Maman et al., 2013）。另一方面，在神经肌肉接头处，来自兴奋性运动神经元的GABA和胆碱能信号可以减少肌肉细胞中polyQ重复序列的聚集，而来自抑制性运动神经元的信号则起相反作用，增加polyQ重复序列的聚集（Garcia et al., 2007）。

此外，在秀丽隐杆线虫和果蝇中，生殖系消融可防止全身的蛋白质稳态崩溃。这是因为生殖系向体细胞组织发出信号以抑制蛋白质组保护，主要与HSF1无法结合DNA中伴侣蛋白启动子区域有关（Flatt et al., 2008; Labbadia and Morimoto, 2015a）。然而，其他证据表明，繁殖对寿命的影响可能比之前预期的更为复杂（Sala and Morimoto, 2022）。例如，生殖细胞的靶向消融可延长寿命，而同时消除生殖细胞和体细胞生殖腺细胞则不能延长寿命（Hsin and Kenyon, 1999）。事实上，生殖系消融通过脂溶性激素信号传导激活肠道中的长寿基因DAF-16/FOXO而发挥作用（Berman and Kenyon, 2006）。此外，翻译后修饰（如SUMO化）似乎参与生殖系对寿命的调控（Moll et al., 2018）。就脊椎动物而言，最近一项对斑马鱼的研究表明，不育雄性对应激的抵抗力更强（Chen et al., 2020）。总体而言，数据表明，生殖系和体细胞蛋白质稳态维持之间存在权衡，尽管特定的信号事件而非仅仅是能量权衡似乎调控着生殖系调控的体细胞组织的寿命。此外，系统性蛋白质稳态调控似乎涉及蛋白质组保护机制以及特定情况下的蛋白质稳态抑制机制。

## 内质网未折叠蛋白应答的系统性激活

细胞非自主性蛋白质稳态调控延伸至内质网未折叠蛋白应答（UPR^ER^）。在蛋白质合成过程中，蛋白质组监视主要由内质网未折叠蛋白应答（UPR^ER^）维持。当蛋白质错误折叠超过一定阈值时，过量的错误折叠蛋白会置换UPR^ER^抑制性伴侣蛋白BiP，并结合特定的膜受体：激活转录因子6、肌醇需求蛋白1和RNA样内质网激酶，导致三条独立信号通路的激活。这些保守的通路具有促进蛋白质折叠的复合效应，如增加内质网腔空间以减少蛋白质拥挤、促进不需要蛋白质的降解、减少翻译以及增加能够促进和辅助蛋白质折叠的蛋白质（即分子伴侣）的表达（Ron and Walter, 2007; Taylor et al., 2014）。然而，来自秀丽隐杆线虫神经元的八胺受体1的有害突变诱导全身UPR^ER^经典基因IRE-1和X盒结合蛋白1（XBP-1）的表达增加（Sun et al., 2012）。另一方面，神经元中XBP-1的过表达触发神经元和肠道中ER伴侣蛋白BiP的激活，对抗与年龄相关的UPR^ER^衰退并促进长寿（Taylor and Dillin, 2013）。有趣的是，在神经元中表达XBP-1时，脂质代谢的改变和油酸的增加是激活全身UPR^ER^所必需的（Imanikia et al., 2019）。此外，表达XBP-1的胶质细胞对神经肽分泌的抑制也抑制远处组织中UPR^ER^的激活（Frakes et al., 2020）。事实上，神经肽似乎调控神经元中的系统性蛋白质稳态（Boocholez et al., 2022）。

有趣的是，在秀丽隐杆线虫中，非神经组织中UPR^ER^的诱导在病原体感染后被激活，这一过程由感觉神经元介导。在小鼠中，前阿黑皮素原神经元中XBP-1的表达激活肝脏中的XBP1，从而改善肝功能（Williams et al., 2014）。在肿瘤细胞系中，应激下UPR^ER^的激活导致巨噬细胞中UPR^ER^的上调和促炎细胞因子的产生，而来自肿瘤细胞的树突状细胞条件培养基诱导树突状细胞中的UPR^ER^，导致抑制性表型，损害T细胞增殖并促进肿瘤生长（Mahadevan et al., 2012）。UPR^ER^的系统性激活强烈强调了以同步和细胞非自主方式维持全身蛋白质合成效率的重要性。

在哺乳动物中，成纤维细胞生长因子21负责在线粒体损伤时向周围组织发出信号，导致对肥胖的抗性和胰岛素敏感性的改善，这可能表明线粒体未折叠蛋白应答（UPR^mito^）的系统性激活（Kim K. H. et al., 2013）。

# 翻译

## 跨细胞分子伴侣信号传导

其他形式的细胞非自主性蛋白质稳态调控涉及与HSF1激活无关的分子伴侣信号传导。例如，在秀丽隐杆线虫中，HSP90在肠道或神经元中的特异性过表达可保护体壁肌肉中肌球蛋白的错误折叠和淀粉样β聚集。以神经元为例，HSP90过表达导致PQM-1（锌指转录因子）激活，随后通过谷氨酸能信号传导在远端组织中上调HSP90的表达（Taylor和Dillin，2013；van Oosten-Hawle等，2013；O'Brien等，2018）。

跨细胞分子伴侣信号传导的第二种形式是细胞直接分泌分子伴侣。小鼠中的初步证据表明，在polyQ疾病动物的一个脑区过表达HSP40可导致其他脑区包涵体的消除（Popiel等，2012）。在果蝇中，肌肉和脂肪细胞中HSP70和HSP40的表达可防止由polyQ蛋白引起的眼部退化（Warrick等，1999；Kazemi-Esfarjani和Benzer，2000）。这些初步观察最终导致了一个发现：分子伴侣被分泌到细胞外空间，包裹在一种称为外泌体的细胞外囊泡亚型中（Takeuchi等，2015）。外泌体是存在于几乎所有生物体液中并在血液循环的小型细胞外囊泡。然而，并非所有分子伴侣都通过这种非经典分泌途径分泌，只有细胞质中的分子伴侣才通过此途径分泌。装载有细胞质伴侣蛋白的外泌体能够被其他细胞内吞，并抑制polyQ蛋白的聚集形成。在果蝇中，抑制表达HSP70和HSP40的肌肉和脂肪细胞的外泌体分泌会抑制眼部再生（Takeuchi等，2015）。

通过外泌体装载和分泌分子伴侣的分子基础尚不清楚。然而，有报道显示，细胞中HSC70的耗竭会降低外泌体中HSP40的存在（Kampinga和Craig，2010）。此外，最近的一篇论文证明，HSC70以及与HSC70直接相互作用的其他分子伴侣（如HSP40、HSP90等）通过一种依赖于内体-溶酶体跨膜受体LAMP2A的机制被装载到新生外泌体中（Ferreira等，2022）。这些观察结果表明，存在一种保守的分子机制，通过外泌体装载和转移分子伴侣，并有可能以细胞非自主性的方式增强蛋白质稳态。

## 线粒体未折叠蛋白反应的系统性激活

维持健康的线粒体对细胞适应性至关重要。线粒体是能量产生的基础，主要通过氧化磷酸化实现。然而，线粒体电子传递链并非100%高效，会有电子泄漏，这些电子无法在细胞色素c氧化酶处将氧完全还原为水，导致氧仅被部分还原形成超氧阴离子。因此，线粒体活性是活性氧（ROS）的主要来源。ROS会损伤蛋白质并促进蛋白质错误折叠。蛋白质损伤的积累会损害线粒体活性并使线粒体分子伴侣机制过载，线粒体通过线粒体蛋白酶——酪蛋白溶解肽酶P（CLPP）降解受损蛋白质来应对这一情况（Pellegrino等，2013）。随后，CLPP作用产生的裂解肽产物通过存在于线粒体膜上的半转运蛋白1被输出到细胞质。肽从线粒体输出后作用于与应激相关的激活转录因子1，触发线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mito^）相关分子伴侣的表达（Haynes等，2010）。

尽管线粒体ROS可以通过多种方式延长秀丽隐杆线虫的寿命，包括激活缺氧诱导转录因子1α（Lee等，2010）或转录因子daf-16/FOXO（Senchuk等，2018），以及通过降低ATP产生来诱导"缓慢衰老"（Yee等，2014），但寿命也可以通过UPR^mito^的细胞非自主性调控以系统性方式延长。在线粒体电子传递链组分cco-1从神经元中耗竭足以激活肠道中的UPR^mito^，并延长寿命（Durieux等，2011）。整个生物体中cco-1的耗竭同样导致线虫寿命的相同延长（Durieux等，2011）。有趣的是，体壁细胞中cco-1的耗竭则产生相反的效果，缩短寿命（Durieux等，2011）。这一观察结果表明，施加于身体不同部位的相同应激不会产生相同的蛋白质组保护措施，系统性蛋白质稳态激活的效率可能取决于应激类型和受应激影响最大的组织。

另一方面，在神经元中表达亨廷顿致病蛋白（polyQ 40重复蛋白）会以血清素为介质激活秀丽隐杆线虫肠道中线粒体HSP70（mtHSP70）的表达（Berendzen等，2016）。其他研究组发现了介导秀丽隐杆线虫系统性UPR^mito^激活的其他因素，如Wnt信号传导和神经肽FLP-2（Shao等，2016；Zhang等，2018）。

## 蛋白质毒性物质的跨细胞转移

错误折叠、寡聚化和/或聚集的物质通过囊泡（特别是外泌体）分泌到细胞外空间，已被提出作为处置不需要蛋白质的一个新主要途径。蛋白质稳态能力下降的细胞会将不需要的毒性蛋白质物质包裹在外泌体中分泌出去。外泌体起源于多泡内体区室，因此处于溶酶体降解蛋白质和囊泡分泌的交叉点。对外泌体蛋白质货物的分析支持这一假设。错误折叠的朊病毒蛋白（PrP）通过外泌体释放（Guo等，2015），特别是与神经退行性疾病相关的蛋白，如亨廷顿病、阿尔茨海默病和帕金森病，包括淀粉样β、APP C-末端片段、Tau蛋白、α-突触核蛋白、SOD1和PrP（Fevrier等，2004；Rajendran等，2006；Perez-Gonzalez等，2012；Saman等，2012；Grad等，2014）。此外，研究表明，在泛素连接酶CHIP失活后，寡聚化蛋白可通过外泌体分泌（Ferreira等，2019）。虽然这些蛋白质的分泌最初可能是有益的，特别是对于有丝分裂后细胞如神经元和视网膜色素上皮细胞，但在某些情况下和随着时间推移，这种机制可能弊大于利，参与疾病的传播而非蛋白质毒性负担的稀释。

调控蛋白质毒性物质装载到新生外泌体中的机制仍存在争议。一种可能的方式是通过捕获与分子伴侣HSC70结合的错误折叠蛋白质来实现，HSC70通过与LAMP2A相互作用或附着在脂质上而被包含在外泌体中，位于外泌体形成的内体限制膜上（Sahu等，2011；Ferreira等，2022）。

## 总结与展望

尽管关于细胞非自主性蛋白质稳态仍有许多有待发现之处，但已有大量证据表明，生物体可以从基于细胞的蛋白质稳态机制构建成一个完全整合的系统性蛋白质稳态网络，涵盖整个身体。这些跨细胞协调反应涉及内分泌和旁分泌的细胞间和组织间通讯，既通过信号分子，也通过细胞外囊泡交换蛋白质稳态机器和蛋白质毒性肽来实现（图1）。引人注目的是，整合的蛋白质稳态网络可以作为同步的蛋白质组保护机制发挥作用，相反地，也可以协调蛋白质稳态的衰退，例如生殖系信号传导抑制HSF1活性的例子。这些证据凸显了生物体蛋白质稳态的复杂性和精密性，以及研究细胞非自主性蛋白质稳态的重要性。因此，我们认为，未来旨在减轻衰老影响的研究应聚焦于蛋白质稳态的系统性方面，以产生创新性和更具靶向性的治疗策略的新选择。